תוצאת חיפוש

ננסי אגמון-לוין¹, אהרון קסל², רמית מעוז סגל³, מנחם רותם⁴, יובל טל⁵, רונית קונפינו-כהן⁶, אליאס טובי²

¹היחידה לאימונולוגיה קלינית, אנגיואדמה ואלרגיה, מרכז זבלדוביץ למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, מסונף לפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, ²היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מרכז רפואי בני ציון, חיפה, מסונף לפקולטה לרפואה הטכניון, ³היחידה לאלרגיה, אימונולוגיה קלינית ואנגיואדמה, מרכז זבלדוביץ למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, ⁴היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מרכז רפואי העמק, עפולה, מסונף לפקולטה לרפואה, הטכניון, ⁵היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, האגף הפנימי, מרכז רפואי הדסה עין כרם, מסונף לפקולטה לרפואה הדסה עין כרם, ירושלים, ⁶היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא, מסונף לפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

חרלת כרונית היא מחלה המתבטאת בתיפרחת ובגרד בעור הנמשכים למעלה משישה שבועות, ומלווה לעיתים קרובות בפגיעה באיכות חיי החולה ובתפקודו היומיומי. חרלת כרונית מסווגת לשתי קבוצות: חרלת עצמונית (ספונטנית) שבה התיפרחות מופיעות ללא תגר, וכזו המושרית שבה התיפרחת מופיהע בתגובה לחשיפה לתגרים פיסיקליים ואחרים. האטיולוגיה-פתוגנזה של חרלת כרונית טרם הובהרה, אך היא מוערכת כמחלה אוטואימונית במחצית מהחולים לפחות שניתן לאתר בהם נוגדנים עצמיים מסוג IgG כנגד הקולטן גבה האפיניים ל-IgE או כנגד האימונוגלובולין IgE עצמו. בקרב חלק ניכר מהלוקים בחרלת כרונית מאותרים גם נוגדנים עצמיים השכיחים במחלות אוטואימוניות אחרות, דוגמת מחלות אוטואימוניות של בלוטת תריס ואחרים. חרלת כרונית עשויה לחלוף באופן עצמוני תוך שנה במחצית מהחולים, אך בחולים אחרים היא מתמידה לאורך תקופה ארוכה יותר ואף שנים רבות. בעשור האחרון חל מהפך משמעותי בטיפול בחרלת כרונית, המאפשר השגת הפוגה בתסמיני המחלה, תוך שימוש מיקטי (מינימאלי) בקורטיקוסטרואידים אשר היוו בעבר קו טיפול מרכזי למחלה זו. הטיפול המומלץ לחרלת כרונית כיום ניתן במדרג מצטבר הכולל חסמי היסטמין סלקטיביים לקולטן H1 מהדור השני, אשר אינם עוברים את "מחסום דם-מוח" וניתנים במינונים מקובלים ובמינוני על, תוך שילוב תרופות אימונומודולטריות במידת הצורך כחסמי הקולטן לליקוטריאן (סינגולייר) – החסם הביולוגי לנוגדן כנגד IgE (זולאייר) והתרופה האימונומודולטרית ציקלוספורין. במאמר זה, מובאים העדכונים והלבטים העולים החל ממהלך הבירור של חרלת כרונית, המשך בצורך בהערכה אימונולוגית/אלרגית ובביצוע תבחינים סגוליים, וכלה בהחלטות הטיפוליות, לנוכח המידע שהצטבר בשנים האחרונות, ההמלצות העולמיות והמציאות בישראל.

גילוי נאות: חברת נוברטיס העניקה תמיכות למימון נסיעה לכנסים בתחום האלרגיה/אימונולוגיה.

שמעון שטורך¹, נדב וילנר², אורורה טובי³, סימונה קרויטורו⁴, ולדימיר וולפסון⁴, אברהים מטר⁵, אלינור גרושקה⁶, מגד עודה⁷, אפרת וולפוביץ⁸, אלעד שיף², יצחק רוזנר⁹, אליאס טובי¹⁰, אהרן קסל¹⁰, עופר בן יצחק¹², בועז מושקוביץ¹¹, עופר נתיב¹¹

¹המכון לנפרולוגיה ויתר לחץ דם, ²מחלקה פנימית ב', ³היחידה לאולטרסאונד (על שמע), ⁴מחלקת הדימות, ⁵המחלקה לכירורגיה, ⁶המכון לנפרולוגיה ויתר לחץ דם, ⁷מחלקה פנימית א', ⁸מחלקה פנימית ג', ⁹המחלקה לרימטולוגיה, ¹⁰המכון לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, ¹¹המחלקה לאורולוגיה, מרכז רפואי בני ציון, חיפה, ¹²המחלקה הפתולוגית מרכז רפואי רמב"ם, הקריה לבריאות האדם

הקדמה: נכון להיום, יש דיווחים מועטים בספרות על אופן התפלגות מחלות הכליה בישראל. בנוסף, על פי הספרות העולמית, שכיחות מחלות הכליה לסוגיהן נמצאת במגמת שינוי בעשרות השנים האחרונות. לידע האפידמיולוגי בנושא זה חשיבות רבה, ועל הרופא המטפל להכיר את האבחנות המבדלות הרלוונטיות להסתמנות הקלינית של המטופל. מובאת בזאת סקירה מקורית של התפלגות מחלות הכליה על פי ביופסיה באוכלוסיית המחקר, אשר לטעמנו משקפת באופן עדכני את התפלגות מחלות הכליה לפי ביופסיה במדינת ישראל.

מטרה: לחקור את שכיחותן של מחלות הכליה בחולים שעברו ביופסיית כליה, לפי גיל, מין, מוצא והסתמנות קלינית.

שיטות: בין השנים 2014-2000 בוצעו במרכז הרפואי בני ציון בחיפה 155 ביופסיות כליה במסגרת בירור מחלות כליה לפי ההוריות מקובלות. מרבית הביופסיות (65%) בוצעו בטכניקה המקובלת של דיקור עם מחט בגישה אחורית, ואילו שאר הביופסיות (35%) בוצעו בגישה ניתוחית זעיר פולשנית. ב-148 ביופסיות נתקבלה כמות רקמה שהספיקה לביצוע אבחנה פתולוגית.

תוצאות: ההוריות השכיחות ביותר לביצוע הביופסיה היו תסמונת נפרוטית, תסמונת נפריטית וחלבון בשתן (37.4%, 25.8% ו-24.5%, בהתאמה). מספר פקעיות ממוצע לביופסיית מחט היה 17.5 ואילו בגישה זעיר פולשנית היה המספר הממוצע 82.23, ושיעור הכישלון הטכני היה 7% לעומת 0%, בהתאמה – הבדלים שנמצאו מובהקים סטטיסטית. האבחנה הפתולוגית השכיחה ביותר בכלל אוכלוסיית הנבדקים הייתה Focal Segmental Glumerulosclerosis (להלן: FSGS), אשר היוותה כ-20% מכלל הדגימות, ולאחריה בסדר יורד: Chronic glumerulonephritis (להלן: Chronic GN), IgA Nephropathy, Lupus Nephritis, Minimal Change disease (להלן: MCD), Membranous Nephropathy, Tubular Interstitial Nephritis (להלן: TIN) (11.5%, 11.5%, 10.1%, 9.5%, 8.1% ו-6.1%, בהתאמה).

מסקנות: FSGS הייתה האבחנה השכיחה ביותר בכלל אוכלוסיית המחקר, בקבוצת החולים שעברו ביופסיה עקב תסמונת נפרוטית או חלבון בשתן, השכיחה ביותר בקרב גברים, והשכיחה ביותר בחולים מעל גיל 60 שנים. בחולים מגיל 30 שנים ומטה הייתה IgA nephropathy השכיחה ביותר.

דיון וסיכום: בשנים האחרונות, FSGS הולכת ותופסת מקום מרכזי מבחינת שכיחות ביחס לשאר מחלות הכליה, ומימצא זה תואם מחקרים עדכניים במדינות אחרות בעולם. הודגמה גם מרכזיותה של IgA Nephropathy, בעיקר באוכלוסייה הצעירה ובחולים שהסתמנו עם המטוריה. למיטב ידיעתנו אין נתונים על שכיחות מחלת FSGS בישראל, ומחקרנו מהווה נדבך חשוב בידע האפידמיולוגי הקיים.

ניזאר אבו חילו, זהבה ודס, אהרון קסל, אליאס טובי

¹המכון לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מרכז רפואי בני ציון, הפקולטה לרפואה רפפורט, הטכניון, חיפה

תאי B לימפוציטיים מייצגים רכיב ראשי של המערכת החיסונית. במקביל לתפקידים המובנים שלהם, התברר שלתאי B גם יכולת להפחית את הפעילות של התגובות הדלקתיות ולהשרות סבילות חיסונית. הרעיון שלתאי B יכולת ויסות ופוטנציאל להשרות סבילות הוצג כבר בשנות ה-70 של המאה העשרים. בעכברים נראה שתאי B מווסתים מסוגלים להתפתח מתתי אוכלוסיות שונות של תאי B1 ו- B2. המידע אודות תאי B מווסתים בבני אדם אינו רב. נמצא כי גירוי סגולי של תאי B על ידי ODN-CpG איפשר לכוון את התאים האלו לייצור מוגבר של IL-10. הרכבם של תאי B מווסתים דומה לזה של תאי T מווסתים, Br1 מייצר IL-10 בדומה ל-'Tr1', Br3 מייצרים TGF-β כמו Tr3 ו-Breg מבטאים Foxp3 בדומה ל-Treg. תפקידם העיקרי של תאים אלו כמווסתים במערכת החיסונית, מתבצע על ידי הפרשת ציטוקינים מדכאי חיסון והשראת מוות תאי מתוכנת בתאי מטרה. IL-10 נחשב כציטוקין העיקרי המדכא תגובה החיסונית ומהווה סימן היכר של תאי B מווסתים. פגיעה ביכולת הוויסות שלהם עשויה למלא תפקיד בהתפתחות מחלות דלקתיות. לציטוקינים המופרשים מתאי B מווסתים יש היקף רחב של תאי מטרה. מיקומם של תאי B מווסתים כמטרה מכיל את האפשרות להשפיע על מגוון רחב של תאים במערכת החיסונית, כולל תאי T מווסתים. גישה זו נחשבת יעילה ומבטיחה יותר כטיפול במחלות אוטואימוניות ואלרגיות דלקתיות.

זהבה ודס, אליאס טובי

המכון לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, המרכז הרפואי בני ציון, חיפה

במשך שנים רבות ובזכות מחקרים מרובים שנערכו, הלכה והובררה חשיבות  מעמדם של לימפוציטים מסוג B כגורמים תאיים מרכזיים בהתפתחות התהליך הדלקתי במחלות אוטואימוניות. במחלות אלו, ובעיקר בזאבת אדמנתית מערכתית (SLE), נמצא מגוון רחב של תת אוכלוסיות של תאי B בדם ההיקפי השונים מזה שבאנשים בריאים – עלייה במספר תאי B לא בשלים, תאי זיכרון ותאי פלסמה המייצרים באופן עצמוני (ספונטני) נוגדנים עצמיים.

אליאס טובי

המכון לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מרכז רפואי בני-ציון.  הפקולטה לרפואה – הטכניון – חיפה
תרומבוציטופניה חיסונית היא מחלה אוטואימונית אופיינית, המתפתחת בעיקר בעקבות הרס טסיות דם, לאחר קשירתן על ידי נוגדנים כנגד אנטיגנים שעל פני ממברנת טסיות הדם ובליעתן על ידי מקרופאגים. נוגדנים אלו מסוגלים בנוסף לקשור מגאקריוציטים ולעכב את הבשלתם לטסיות בוגרות בדם ההיקפי. כאשר התרומבוציטופניה נמשכת יותר משנה, היא מוגדרת ככרונית, ולעיתים, כאשר מתרחשים דימומים נשנים, היא מוגדרת כקשה ומחייבת טיפול ממושך בסטרואידים.

זהבה ודס, אליאס טובי

המכון לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, המרכז הרפואי בני ציון, חיפה, הפקולטה לרפואה רפפואט, הטכניון, חיפה

זאבת אדמנתית מערכתית היא מחלה דלקתית רב מערכתית, המתווכת על ידי מכלול נרחב של נוגדנים עצמיים כנגד מרכיבים תאיים שונים. היווצרותם ושקיעתם של מכלולים חיסוניים, והפרשתם של סוגי ציטוקינים דלקתיים שונים, נחשבים בין המתווכים החשובים בהתפתחות מחלה מורכבת זו. בין התאים הנוטלים חלק חשוב במגרש התהליך הדלקתי, נמצאים תאי B לימפוציטים, שעד לפני עשור נחשבו לתאים שתפקידם העיקרי היה ייצור נוגדנים בכלל וייצור נוגדנים עצמיים במחלות אוטואימוניות בפרט.

בתקופה זו, נחקרו מנגנונים רבים שנמצאו אחראיים להתפתחות התהליך הדלקתי בזאבת אדמנתית מערכת. בין המנגנונים הנחקרים נציין את שפעול היתר  של תאי T ותאי B, וביטול הבקרה על מנגנוני הסבילות החיסונית העצמית.

מתוך הבנה זו עולה ומתגברת חשיבותם של תאי B בפתוגנזה של זאבת אדמנתית מערכתית. ראשית, נמצא כי מגוון תת הסוגים של תאי B בדם ההיקפי של החולים שונה מבריאים: קיימת עלייה במספר תאי B, שחלקם תאי זיכרון ותאי פלסמה המייצרים נוגדנים עצמיים באופן עצמוני. נוגדנים אלו גורמים ליצירת מכלולים חיסוניים השוקעים באיברי מטרה וגורמים לדלקת ולנזק. שנית, נמצא כי בתאים אלו חלה עלייה בביטוי של מולקולות גירוי (קו-סטימולציה) הפרשה מוגברת של ציטוקינים כגון IL-6, IL-10, כימוקינים וגורמי גדילה לימפאנגיוגניים, וכך הם תורמים להתפתחות איברים לימפטיים שלישוניים במחלת זאבת אדמנתית מערכתית.

מנגנונים נוספים הקשורים לפעילות הלא תקינה של תאי B מעבר לכך כוללים בין היתר: הצגת אנטיגנים עצמיים לתאיT , הגורמת להגברת פעילותם הדלקתית ובהמשך לשפעולם של תאים דנדריטיים.

לנוכח כל הממצאים הללו, התגברה ההכרה שחלק מאסטרטגיית הטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית צריכה גם לכלול טיפולים מכוונים כנגד תאי B, וכך לפגוע בשתי זרועות חשובות מבחינת הפתוגנזה של זאבת אדמנתית מערכתית: יצירת נוגדנים עצמיים מחד גיסא והפחתת התהליך הדלקתי מאידך גיסא.

בשנים האחרונות הוחל בפיתוח מספר טיפולים ביולוגיים המכוונים כנגד תאי  B כטיפול משלים בזאבת אדמנתית מערכתית.

בסקירה זו נביא את החידושים לגבי הטיפול בריטוקסימאב (Anti CD20, Mabthera) ובלימומאב (Anti BAFF).

מונה ינקוביץ כידון¹, אדוארדו שכטר², אליאס טובי³

¹היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר ומרכז בריאות הילד, שירותי בריאות כללית, ראשון לציון, ²מכבי שירותי בריאות, ³המכון לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית המרכז הרפואי בני ציון,  הפקולטה לרפואה-הטכניון, חיפה

נגיף הפפילומה באדם (Human Papilloma Virus – HPV) – בעיקר הזנים 16 ו-18 ופחות הזנים 31 ו-45 של הנגיף – הוא הגורם להתפתחות תהליכים טרום סרטניים או סרטן בצוואר הרחם. נמצא, כי בעקבות הדבקה 'טבעית', גם כאשר נוצרים נוגדנים (במחצית מהנשים), הכייל נמוך ואינו מספיק להבטחת הגנה ארוכת טווח. זו הסיבה העיקרית שבגינה אנו זקוקים לחיסון יעיל המונע התפתחות ממאירות בצוואר הרחם. היום מאושרים בישראל שני חיסונים יעילים למניעת סרטן צוואר הרחם: Gardasil , המורכב מחלקיקים דמויי נגיף מהזנים 16 ו-18 (הקשורים בהתפתחות סרטן צוואר הרחם), ומהזנים 16 ו-11 הקשורים להתפתחות קונדילומה באברי המין, ו- Cervarix, המכיל רק חלקיקים מהזנים 16 ו-18. בנוסף, שני החיסונים נבדלים במבנה האדג'ובנטי שלהם. האדג'ובנט ב- Gardasil הוא מלח אלומיניום בלבד, וב- Cervarix האדג'ובנט הוא מכלול של אלומיניום ו-MPL (אגוניסט של TLR-4). המבנה האדג'ובנטי המיוחד של Cervarix מקנה לו תכונה אימונוגנית יעילה יותר, במיוחד במישור ההומורלי.

חיסון ב-Cervarix גורם ליצירת נוגדנים כנגד HPV 16 ו-18, הנותרים בכייל זמן ארוך יותר מאשר בעקבות מתן Gardasil. אחרי חמש שנים, כייל הנוגדנים כנגד HPV 18 שנוצרו בעקבות חיסון ב-Gardasil פוחת באופן בולט. בנוסף נמצא, כי בעקבות חיסון ב-Cervarix הודגמה יעילות של 100% במניעת תהליכים טרום סרטניים על ידי זנים אחרים, כגון 31 ו-45. לעומתו, חיסון ב-Gardasil גרם לתגובה צולבת יעילה רק נגד הזן 31 ולא כנגד 45, אם כי שני החיסונים בטוחים למדי. היעילות הקלינית מודגמת במספר מחקרים, אך טרם הוכח ההבדל ביעילותם הקלינית ארוכת הטווח של שני החיסונים הללו.
 

זהבה ודס, אליאס טובי

המכון לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מרכז רפואי בני ציון, הפקולטה לרפואה רפפורט, הטכניון חיפה

הרקע להתפתחות מחלות אוטואימוניות מורכב ומשתתפים בו מספר שחקנים ראשיים ושחקני משנה, כגון: הנטייה הגנטית, פעילות יתר של המערכת החיסונית המוטבעת, פגמים במנגנוני הוויסות השונים ועוד.
 

אהרון קסל, אליאס טובי

המכון לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מרכז רפואי בני-ציון, הפקולטה לרפואה – הטכניון, חיפה

בחולים הלוקים בחרלת כרונית קשה אשר אינם מגיבים לטיפול בתרופות נוגדות-היסטמינים (חוסמי קולטן מסוג H1 ו(H2 ונזקקים לעיתים קרובות לטיפול בקורטיקוסטרואידים, ניתן לשקול טיפול  בציקלוספורין A. טיפול זה ניתן על-פי-רוב למשך 1-3 חודשים במינון של 3 מ"ג/ק"ג/יום, ובעקבותיו חלה בשני-שלישים מהחולים הפוגה מלאה קצרת מועד (3-6 חודשים) וברבע מהם הפוגה ארוכה.

המטרות במחקר הנוכחי היו לבדוק את התגובה הטיפולית והשפעות-הלוואי למתן ממושך יותר של ציקלוספורין A לחולים הלוקים בחרלת כרונית קשה אשר טופלו בעבר בציקלוספורין A עם הפוגה קצרת מועד.

בעבודה זו נכללו 6 חולות (גיל ממוצע 11.9±40.8 שנים) עם חרלת כרונית קשה (משך מחלה ממוצע 6.2 ±7.3 שנים). כל החולות טופלו בציקלוספורין A במינון של 2-3 מ"ג/ק"ג ביום בדרך פומית למשך 4±11.6 חודשים. 

בעת מתן הציקלוספורין A חלה הטבה משמעותית בחומרת החרלת בחמש מטופלות, והן לא נזקקו להמשך טיפול בפרדניזון. במטופלת נוספת חל שיפור קל בחומרת החרלת, והיא נזקקה להמשך טיפול בפרדניזון במינון של 5-10 מ"ג/יום ובציקלוספורין A במינון של 3 מ"ג/ק"ג/יום. שתי מטופלות התלוננו על שיעור-יתר ונמלול קל, ומטופלת אחת לקתה בשילשול קל. כל ששת החולות עדיין מטופלות בציקלוספורין A.

לסיכום, ההתרשמות של המחברים היא, כי טיפול ממושך בציקלוספורין A בחולים הלוקים בחרלת כרונית הוא יעיל ומלווה בהשפעות-לוואי קלות. עם זאת, הגדלה של מספר נבדקים נחוצה כדי לחזק מימצאים אלו.

אליאס טובי¹, מירי בלנק ²

¹המכון לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מרכז רפואי בני ציון, הפקולטה לרפואה, הטכניון, חיפה, ²המרכז למחלות אוטואימוניות, שיבא, תל השומר, הפקולטה לרפואה סאקלר, תל אביב

הכינוס הבינלאומי הרביעי על אוטואימוניות הפך למסורת מדעית בעלת חשיבות בנושא המחלות האוטואימוניות. הכינוס הראשון אורגן בשנת 16 על-ידי פרופ' יהודה שינפלד ומאז הפך לאחד האירועים המדעיים החשובים בנושא זה. באי הכינוס עסקו במיגוון רחב של מחלות: זאבת אדמנתית, מחלות מעי דלקתיות, טרשת נפוצה, תיסמונת הנוגדנים האנטי-פוספוליפידים ואחרות.

אהרון קסל ואליאס טובי

לפלונומיד היא תרופה חדשה המיועדת לטיפול בחולים הלוקים בדלקת מיפרקים שיגרונתית. פעילותה נוגדת-הדלקת העיקרית של התרופה נובעת מיכולתה לעכב יצור פיקימידינים בלימפוציטים משופעלים. לאחרונה פורסמו דיווחים שתוצאותיהם מעידות על יעילות קלינית במתן התרופה לחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית.

בסקירה זו נדונים מנגנוני הפעולה וההיבטים הפארמקולוגיים של לפלונומיד. כמו-כן מדווח ניסיוננו, הקצר יחסית, והניסיון הקיים עד כה בספרות הרפואית במתן תרופה זו לחולי זאבת אדמנתית מערכתית.